Pirms eiropiešu ierašanās apvidū dzīvoja ohlonu indiāņi. 1769. gadā piekrasti atklāja spānis Gaspars de Portola (Gaspar de Portolà). 1776. gadā spāņi mūsdienu Sanfrancisko teritorijā uzcēla fortu, bet vēlāk misiju, kuru nosauca Sv. Asīzes Franciska vārdā. Pēc Meksikas neatkarības nodibināšanās Sanfrancisko iekļāvās neatkarīgajā Meksikā. Pēc Meksikas - ASV kara Kalifornija 1848. gadā kļuva par ASV teritoriju. Visus šos gadus Sanfrancisko bija visai neievērojama pilsētiņa.

Tomēr tajā pašā 1848. gadā Kalifornijā tika atklāts zelts, sākās Kalifornijas zelta drudzis un teritoriju pārpludināja zelta meklētāji no visas pasaules. Piemēram, cerībā iegūt bgātību, no ostā ienākošajiem kuģiem dezertēja veselas apkalpes. Pilsēta strauji auga.

1906. gada 18. aprīlī Sanfrancisko piedzīvoja smagu zemestrīci, kurai sekoja ugunsgrēks, nopostīdams trīs ceturtdaļas no pilsētas. Tomēr pilsēta ātri atguvās no postījumiem un Sanfrancisko ātri kļuva par vienu no ASV finanšu un ekonomikas centriem.

Otrā pasaules kara laikā Sanfrancisko bija viens no galvenajiem apgādes centriem Klusā okeāna karadarbības teātra apgādei. 1945. gadā Sanfrancisko tika parakstīta ANO Statūti, bet 1951. gadā - Sanfrancisko līgums, kas oficiāli izbeidza ASV karadarbību ar Japānu.

Pēc kara Sanfrancisko devusi būtisku ieguldījumu ASV kontrkultūrā. Pilsēta bija viens no bītņiku, vēlāk hipiju, bet 20.gadsimta 70.gados bija geju kustības viens no galvenajiem centriem.